GBM专栏｜新动态！肿瘤电场疗法治疗胶质母细胞瘤又有新结果
导语
2017年12月，由美国西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心Lou and Jean Malnati脑肿瘤研究所的Roger Stupp教授和其同事开展的一项多中心研究EF-14发表于JAMA杂志上，研究结果提示肿瘤电场疗法（TTFields）与替莫唑胺（TMZ）联合治疗与单用TMZ相比，明显改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。EF-14研究结果不但引起业内专业人士的关注，经神外资讯编译发布后，更进入了广大患者及其家属的视线内。
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可谓“一石惊起千层浪”，神经肿瘤领域的点滴进步，对患者来说都是巨大的生存的希望。2018年12月，又一篇通过分析EF-14研究中TTFields / TMZ患者依从性数据的结果发表于《Journal of Neuro-Oncology》，让我们来看看究竟发生了什么。
肿瘤电场疗法（TTFields）是一种非侵袭性的抗有丝分裂疗法。在一项针对新诊断胶质母细胞瘤患者的III期临床研究EF-14中，TTFields与替莫唑胺（TTFields / TMZ）联合治疗与单用TMZ相比，明显改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。作者通过分析EF-14研究中TTFields / TMZ患者的依从性数据，以评估TTFields的依从性对PFS和OS的改善情况，相关结果发表在2018年12月的《Journal of Neuro-Oncology》上。
胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且具有侵袭性的成人脑肿瘤，占所有胶质瘤的56％和所有原发性脑肿瘤的15％，在美国的年发病率随着年龄的增长而增加。对新诊断的GBM的标准治疗包括最大程度的手术切除，辅以放射治疗（RT）和辅助替莫唑胺（TMZ）化疗。但胶质母细胞瘤仍无法得到治愈，患者中位生存期仅为15个月左右。
肿瘤电场疗法（TTFields）是一种独特的治疗方式，通过低强度、中频（200 kHz）交流电场，作用于增殖癌细胞的微管蛋白，破坏胶质瘤的有丝分裂，诱导细胞死亡、细胞应激、及内质网应激等。TTFields通过下调BRCA1通路中的DNA修复基因来抑制DNA损伤修复。当与抗PD-1疗法，化疗和放疗结合时，TTFields也能促进细胞死亡。
针对复发性GBM中的III期临床试验EF-11显示：TTFields安全性良好。EF-11试验数据的深入分析显示，与依从性<75％的患者相比，依从性≥75％（每日TTFields佩戴时间≥18小时）的中位OS显著延长。在新诊断的GBM中进行的III期研究EF-14表明，TTFields加上维持剂量的TMZ治疗显著改善了PFS和OS。与单用TMZ相比，健康相关生活质量（HRQOL）并没有下降。由于TTFields的效果明确，且安全性良好，国家综合癌症网络（NCCN）最近推荐TTFields和TMZ作为新诊断GBM的标准1类治疗选择。
但TTFields的治疗方式与全身性的治疗截然不同。只有当换能器芯片放置在头皮上且持续发出特定强度（200KHz）的交流电场时TTFields才有抗肿瘤细胞的作用。TTFields治疗对正常的细胞分裂并无影响，且全身不良反应微乎其微。因此，要获得良好的临床治疗效果，最重要的是提高患者依从性，严格遵照TTFields治疗流程。
研究方法
本文对EF-14研究中TTFields+TMZ和单用TMZ治疗患者的数据进行了分析。 EF-14研究是一项随机、开放标签试验，纳入了695名新诊断的GBM患者，手术切除或活检后经过标准同步放化疗和辅助化疗。患者按2：1随机分配至TTFields加维持TMZ化疗（n = 466）或单用TMZ治疗（n = 229）。两组TMZ剂量均为150-200mg / m2，5/28方案给药6-12个疗程。两组患者从诊断到随机化分组的中位时间为3.8个月。
该亚组分析主要评估患者使用TTFields的依从性是否可以作为PFS和OS的独立预测因素。依从性数据提取自每个NovoTTF-100A（Optune®）设备的内部电子日志，每月依从性的定义为：该月内实际使用该设备治疗的时间占总计划治疗时间的百分比。
研究者首先将每月依从性水平<75％或≥75％的患者进行分析，此后按每月依从性区间0至≤30％，30％至≤50％， 50％至≤60％，60％至≤70％，70％至≤80％，80％至≤90％，90％至≤100％进行更细化的统计分析。
使用Kaplan-Meier方法绘制PFS和OS生存曲线。用Cox比例风险模型分析治疗依从性，性别，MGMT甲基化状态，切除状态， KPS评分和居住国（美国与美国以外）是否为独立预测因素。
研究结果
共有466名患者被随机分配到TTFields联合TMZ治疗组，229名患者被随机分配到TMZ单独治疗组。在TTFields联合TMZ组中，大多数患者为男性（68％），中位年龄为56岁，KPS为90％。MGFT启动子区域甲基化比例在TTFields联合TMZ组为36％，在单用TMZ组为54％。
总体而言，各研究组在基线特征上彼此匹配。
与单用TMZ相比，TTFields联合TMZ组要获得更长的PFS和OS，患者每月依从性至少应≥50％（图1）。此后随着依从性的不断增加，PFS和OS均逐步延长。
图1. 与单用TMZ相比，TTFields联合TMZ组要获得更长的PFS和OS，患者每月依从性至少应≥50％（图1）。此后随着依从性的不断增加，PFS和OS均逐步延长。
如果TTFields联合TMZ组的患者月依从性>90％，生存获益可以达到最高（图2），TTFields联合TMZ组的中位PFS为8.2个月，OS为24.9个月。而单用TMZ组仅为PFS 4.0个月，OS 16.9个月。当TTFields联合TMZ治疗的患者依从率> 90％时，5年生存率为29.3％（图3）。TTFields联合TMZ每月治疗持续时间≥75％是OS的独立预测因素(p=0.031)。
图2. 当治疗依从性>90%时，TTFields+TMZ治疗能够获得最大疗效，从开始治疗起算中位生存期可达24.9月(从诊断开始起算为28.7月)
图3. 当治疗依从性>90%时，新诊断GBM患者接受TTFields+TMZ治疗的年生存率显著高于单用TMZ组，5年生存率可达29.3。
讨论
EF-11试验数据的后续分析显示，TTFields能延长复发GBM患者的中位OS时间（7.7 vs. 4.5个月; p = 0.042）。该早期分析发现：接受TTFields治疗的患者治疗依从性应≥75％。另一项来自于真实世界的研究(PRiDe registry)的数据也提示：依从性≥75％有助于延长总体生存期。本研究结果进一步发现：依从率阈值≥75％是生存期延长的独立相关因素。该研究表明，在新诊断的GBM患者群中，TTFields联合TMZ治疗依从性> 50％时即可比单用TMZ显著延长生存期。
各种社会和临床因素有助于患者遵守TTFields治疗。尽管TTFields是非侵袭性的，并且Optune设备可保持患者在日常活动中不受影响，但与放射治疗或其他全身治疗相比，启动TTFields治疗仍然需要改变一些生活方式。一些患者可能不愿意遵守每次更换芯片时剃发的规定，并且在光头上佩戴芯片可能会引起一些患者自我意识，引起对他们病情的过分关注。需要家庭、社会的更多支持。
临床试验中最常见的副作用是皮肤刺激。在EF-14研究中，TTFields联合TMZ患者有52％主诉有轻-中度皮肤刺激，包括过敏、刺激性皮炎，溃疡和皮肤病变。大多数这些皮肤问题可以通过适当的技术、护理皮肤和重新放置芯片来预防。有效的皮肤护理策略可以帮助患者最大限度地遵守TTFields治疗，并在治疗过程中维持患者的生活质量。
结论
本研究表明：TTFields联合TMZ治疗的月依从性大于50％时，比单用TMZ更能显著改善患者生存期。TTFields联合TMZ的治疗依从性越高，与无进展生存期和总体生存期延长越相关，这表明TTFields治疗存在剂量反应机制，且该效应独立于其他预后因素(例如KPS，年龄和MGMT甲基化状态)。依从性超过90％的患者，从开始治疗起算中位生存期为24.9个月（从诊断时起算为28.7个月）。
【REF： Toms SA, et al. Journal ofNeuro-Oncology. Dec 2018. doi.org/10.1007/s11060-018-03057-z】
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附：Stupp教授团队2017年EF-14研究结果
肿瘤治疗电场（tumor-treating fields，TTFields）是一种抗肿瘤细胞有丝分裂的治疗仪，通过置于头皮的换能器芯片提供低强度的中频（200kHz）交变电场，从而选择性影响分化的胶质母细胞瘤（GBM）细胞，导致肿瘤细胞有丝分裂停滞，促使快速分裂的细胞凋亡。最近，在一项含237例复发胶质母细胞瘤患者的随机三期临床试验中，TTFields单一治疗与挽救性化疗进行比较，显示其较高的客观反应率（12%比7%），表明TTFields具有良好的单模态效应性。美国西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心Lou and Jean Malnati脑肿瘤研究所的Roger Stupp等开展一项多中心研究，评估TTFields联合替莫唑胺化疗，对胶质母细胞瘤患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响。结果发表在2017年12月的《JAMA》上。
该研究为随机、开放标签的临床试验，于2009年7月至2010年6月在83个临床医学中心进行；共695例胶质母细胞瘤患者，经肿瘤切除或活检并同时完成放化疗，从诊断到随机化入组研究的中位时间为3.8个月；以2:1随机分组，归入TTFields联合替莫唑胺化疗组（联合组）466例和单一替莫唑胺化疗组（单药组）229例。TTFields治疗是通过每天18小时以上连接在便携式设备上的置于头皮的4个换能器芯片，发送低强度200kHz频率交变电场，针对脑肿瘤发挥治疗作用。两组患者均给予替莫唑胺（150-200mg/m2）化疗，每28天给药5天，共6-12周期。治疗后随访至2016年12月。该试验的初步报告于2015年发布，此次报告分析最后治疗阶段的疗效。主要研究结果为患者肿瘤无进展生存期，次要结果是患者总体生存期。同时对意向治疗人群进行评估，按亚组比较不良事件的发生状况（图1）。
图1. 患者入组流程图。
695例患者的年龄48-63岁，中位数56岁；473例（68%）男性。637例（92%）完成整个试验。联合组PFS中位数6.7个月，单药组4.0个月（HR=0.63；95% CI，0.52-0.76；P<0.001）。 联合组OS中位数20.9个月，单药组16.0个月（HR=0.63；95% CI，0.53-0.76；P<0.001）。对年龄、性别、Karnofsky表现评分、MGMT启动子甲基化状态、肿瘤位置或切除范围等亚组分析表明，TTFields联合替莫唑胺化疗提升各亚组患者的PFS和OS。联合组患者的全身不良并发症发生率为48%，单药组为44%。联合组患者52%发生轻度至中度的皮肤毒性反应，而单药组患者无1例出现皮肤毒性反应（图2、表1）。
图2. 两组患者PFS和OS的Kaplan-Meier曲线。
表1. 各亚组患者总生存期比较。
作者指出，在术后标准化放化疗的胶质母细胞瘤患者随机临床试验的最后阶段， 采用TTFields联合替莫唑胺化疗，与单一替莫唑胺化疗相比，前者的无进展生存期和总生存期获得显著改善，与前面的中期分析结果相一致。
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【Ref: Stupp R, et al. JAMA. 2017 Dec 19;318(23):2306-2316. doi: 10.1001/jama.2017.18718.】
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